2014.03.20-Chem. zak. - 3r wykład cz~, studia, 4 rok, farmakologia, 3 rok, wykłady

2014.03.20-Chem. zak. - 3r wykład ...

2014.03.20-Chem. zak. - 3r wykład cz~, studia, 4 rok, farmakologia, 3 rok, wykłady

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
Marzena Dworacka
Nowe leki przeciwbakteryjne
•
około 22% leku wydala się przez nerki w postaci
niezmienionej; reszta – wydalana z żółcią
Tigecyklina przeciwwskazania
•
nadwrażliwość na tigecyklinę
•
nadwrażliwość na tetracykliny
Tigecyklina – najczęściej obserwowane działania
niepożądane
•
przemijające nudności (20%) i wymioty
•
ostre zapalenie trzustki, niekiedy ciężkie
niezbyt często
Strukturalne podobieństwo do tetracyklin sprawia, że
stosując glicylocykliny możemy spodziewać się:
•
nadwrażliwości na światło
•
objawów guza rzekomego mózgu
•
działania antyanabolicznego
•
trwałego uszkodzenia zębów
•
opóźnienia procesu kostnienia u płodów matek,
które stosowały lek w drugiej połowie ciąży, a
także u dzieci w wieku poniżej 8 lat
GLICYLOCYKLINY TIGECYKLINA Tygacil
•
zahamowanie translacji przez wiązanie się do
podjednostki 30S i blokowanie przyłączania
aminoacylotRNA w miejscu A
TIGECYKLINA
5x większe powinowactwo do
miejsca A niż tetracykliny
Tigecyklina
aktywna wobec drobnoustrojów
tlenowych i beztlenowych
wrażliwych i opornych na tetracykliny
spektrum działania tigecykliny
bardzo szerokie
gronkowce
paciorkowce
enterokoki
Bacteroides
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus
Enterobacteriacae
Acinetobacterbaumannii
Stenotrophomonasmaltophilia
Mycoplasmapneumoniae
Legionellapneumonophila
Chlamydiapneumoniae
KETOLIDY
TELITROMYCYNA Ketek
•
zaburza translację rybosomalną RNA
•
wiąże się z podjednostką 50s
•
hamuje etap przeniesienia
•
blokuje tworzenie się podjednostek
rybosomalnych 50s i 30s
Co jest przyczyną szerokiego spektrum działania tigecykliny?
Podstawowe mechanizmy rozwoju oporności na tetracykliny
determinanty
tetA–tetE
i tetK
determinanty
tetM or tetO
tigecyklina – brak powinowactwa
Tigecyklina
pierwotnie oporne na nią:
Pseudomonas aer.
i niektóre szczepy
Proteus
znaczne powinowactwo tigecykliny do układu pomp
wielolekowych MexXYOprM Pseudomonas spp i
AcrAB i AcrEF Proteus spp
Zastosowanie tigecykliny
Obecnie zarejestrowana do leczenia
• powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich
• powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych
Badania kliniczne wskazują na jej przydatność w:
Û
leczeniu wewnątrzszpitalnych zapaleń płuc
zwłaszcza związanych z użyciem respiratora
(Acinetobacter baumanii)
Û
leczeniu infekcji w przebiegu POCHP
Û
leczenie zewnątrzszpitalnych zapaleń płuc
typowych i atypowych
Właściwości farmakokinetyczne tigecykliny
•
brak hamowania enzymów CYP
•
metabolizm niezbyt intensywny 20%
•
duża objętość dystrybucji 500 to 700 L (7 to 9
L/kg)
•
znacznego stopnia wiązanie z białkami 7189%
Co jest przyczyną szerokiego spektrum działania
telitromycyny?
metylacja miejsca wiązania z rybosomem
nie wpływa na skuteczność telitromycyny
zmiany dawkowania, jeśli zaburzenia czynności
wątroby NIE współistnieją z zaburzeniami
czynności nerek
•
nieznaczne wydalanie przez nerki, ale ciężkie
zaburzenia czynności nerek konieczna
modyfikacja dawki
Środki ostrożności podczas stosowania
telitromycyny
Ostrożnie stosować u osób z:
Û
chorobą niedokrwienną serca
Û
komorowymi zaburzeniami rytmu serca w
wywiadzie
Û
niewyrównaną hipokaliemią i (lub)
hipomagnezemią
Û
bradykardią
Nie stosować z lekami:
Û
powodującymi wydłużenie odstępu QT
(pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cizaprydem,
amiodaronem, chinidyną, prokainamidem)
↑ ryzyka torsade de pointes
telitromycyna nie indukuje metylacji rybosomalnych
miejsc wiązania
Telitromycyna interakcje
Induktory CYP3A4
ryfampicyna, fenytoina,
karbamazepina, fenobarbital,
preparaty z dziurawca
przez 2 tygodnie od
zakończenia leczenia
→ ↓skuteczność
telitromycyny
Zastosowanie telitromycyny
Jest zarejesterowana do leczenia:
¦
pozaszpitalnego zapalenia płuc, lekkiego lub
umiarkowanego
¦
zakażeń spowodowanych przez szczepy
oporne na betalaktamy
i (lub) makrolidy
¦
zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli
¦
ostrego zapalenia zatok
¦
zapalenia migdałków lub zapalenia gardła
wywołanego przez Streptoccocus pyogenes,
jako lek alternatywny, gdy nie można
zastosować antybiotyków betalaktamowych
i jeśli występuje znacząca oporność S.
pyogenes na makrolidy
Zastosowanie telitromycyny
Wyniki badań klinicznych wskazują, że można ją
stosować w:
¦
ciężkim pozaszpitalnym zapaleniu płuc
¦
bakteriemii pneumokokowej
¦
zapaleniu płuc pozaszpitalnym
spowodowanym przez
wielolekooporne szczepy S. pneumoniae
Właściwości farmakokinetyczne telitromycyny
•
biodostępność po podaniu p.o.60%
•
duża objętość dystrybucji 2,9 ± 1,0 l/kg, stężenie
w tkankach >>> stężenie we krwi
•
średniego stopnia wiązanie z białkami 6070%
•
50% metabolizowanego leku – CYP3A4 i
CYP2D6
•
T1/2 – 10 h
•
metabolizm telitromycyny wątrobowy – 80%
leku wydalanie z żółcią, ale zaburzenia
czynności wątroby nie powodują konieczności
Inhibitory CYP 3A4
inhibitory proteaz, ketokonazol
↓aktywność
telitromycyny
telitromycyna
Substraty CYP3A4
midazolam, triazolam, alprazolam
(nie temazepam, nitrazepam,
lorazepam)
cyklosporyna, takrolimus,
syrolimus
↑działań
niepożądanych
substratów
Substraty CYP2D6
metoprolol
↑ działania
kardiodepresyjnego
zwłaszcza u chorych
z niewydolnością serca
alkaloidy sporyszu
↑działania alkaloidów
→zwężenie naczyń
→martwica kończyn
digoksyna
↑stężenia digoksyny
w osoczu
→↑działań niepożądanych
telitromycyna
teofilina
↑częstości objawów
z przewodu pokarmowego
→ zalecane podawanie
w 1godzinnym odstępie
doustne leki
przeciwzakrzepowe
↑ INR
OKSAZOLIDYNONY
¶
nadczynność tarczycy
¶
zaburzenia afektywne dwubiegunowe
¶
zaburzenia schizoafektywne
¶
ostre stany dezorientacji
STREPTOGRAMINY
LINEZOLID wskazania
Û
szpitalne zapalenia płuc
Û
pozaszpitalne zapalenia płuc
Û
powikłane zakażenia skóry i tkanek
miękkich
STREPTOGRAMINY wskazania
Û
szpitalne zapalenia płuc
Û
zakażenia skóry i tkanek miękkich
Û
zakażenia o innej lokalizacji wywołane przez
oporny na wankomycynę E.faecium
Spektrum działania streptogramin
szerokie
obejmuje:
Û
drobnoustroje Gramdodatnie:
Û
paciorkowce
Û
gronkowce (MRSA)
Û
VRE E.faecium (ale nie E.fecalis)
•
M.pneumoniae
•
Legionella spp.
•
Chlamydia pneumoniae
Linezolid właściwości farmakokinetyczne
•
biodostępność p.o. = biodostępność i.v. = 100%
•
osiąga wysokie stężenia w płucach
•
metabolizowany w 70% bez udziału CYP450
•
wydalany z moczem → dostosowanie dawki
konieczne tylko ciężkiej w niewydolności nerek !
Linezolid – działania niepożądane:
•
dobrze tolerowany → najczęściej powoduje
objawy gastryczne, wysypki
•
mielosupresja zależna od czasu leczenia:
trombocytopenia rzadziej granulocytopenia,
niedokrwistość
•
Inhibitor MAO uwaga na:
Û
pokarmy bogate w tyraminę
Û
inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
(fluoksetyna)
Û
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
(imipramina, amitryptylina)
Û
leki o działaniu sympatykomimetycznym
(salbutamol, epinefryna, norepinefryna)
Û
leki działające na receptory dopaminowe
(dopamina, dobutamina)
¶
nieleczone nadciśnienie tętnicze
¶
guz chromochłonny
¶
rakowiaka
STREPTOGRAMINY farmakokinetyka
•
prawie w całości metabolizowane w wątrobie
80% dawki wydalane z żółcią → dostosowanie
dawki w niewydolności nerek niekonieczne
Kategoria B – stosowanie w ciąży raczej bezpieczne,
ale stosować, gdy korzyści >>> potencjalne ryzyko.
IMMUNOLOGICZNE POWIKŁANIA
ANTYBIOTYKOTERAPII
Jakiego typu działania niepożądane
są związane ze stosowaniem antybiotyków?
Działania niepożądane typu A
¦
związane z farmakologicznym działaniem
leku
¦
możliwe do przewidzenia
¦
zależne od podanej dawki i czasu leczenia
¦
ustępują po zmniejszeniu dawki/odstawieniu
leku
Działania niepożądane typu B
¦
niezależne od właściwości
farmakologicznych leku
¦
trudne do przewidzenia
¦
niezależne od zastosowanej dawki leku
(bardzo mała dawka może wywołać reakcję)
¦
nie zawsze ustępują po zmniejszeniu
dawki/odstawieniu leku
•
immunologiczne
•
nieimmunologiczne
Czas rozwoju nadwrażliwości– 714 dni
Czas wystąpienia objawów– do 60 min
V
konieczna jest wcześniejsza ekspozycja ma
lek
V
w 50% nie udaje się jej wskazać
V
↑dawka leku → ↑ryzyko wystąpienia reakcji
V
atopia zwiększa ryzyko cięższego przebiegu
reakcji nadwrażliwości natychmiastowej na
lek, ale nie zwiększa prawdopodobieństwa
jej wystąpienia
¦
penicyliny (zwłaszcza naturalne)
¦
cefalosporyny
¦
inne betalaktamy
¦
kotrymoksazol, chinolony, wankomycyna
Reakcja nadwrażliwości typu II cytotoksyczna
•
neutropenia
•
trombocytopenia
•
anemia hemolityczna
Czas rozwoju nadwrażliwości – 721 dni
Czas wystąpienia objawów – wiele dnitygodni
Działania niepożądane typu B immunologiczne
•
reakcje nadwrażliwości typu IIV
•
zespół StevensaJohnsona zespół Lyella
•
zespół nadwrażliwości indukowanej lekami
•
zespół wieloważnej nadwrażliwości na leki
•
toczeń polekowy
•
polekowe uszkodzenie wątroby
•
rumień trwały
Działania niepożądane typu B nieimmunologiczne
•
idiosynkrazja
•
nietolerancja
•
reakcja pseudoalergiczna
Niedokrwistość hemolityczna:
V
najczęściej hemoliza pozanaczyniowa
V
najczęściej w mechanizmie
autoimmunologicznym (indukcja pciał
skierowanych przeciwko błonie komórkowej
erytrocytu) z powoli narastającymi objawami
Hemoliza pozanaczyniowa cefotaksym, ceftriakson,
penicyliny, tetracykliny
Hemoliza wewnątrznaczyniowa cefalosporyny,
sulfonamidy, INH, ryfampicyna, tetracykliny
Trombocytopenia – najczęstsza cytopenia polekowa
V
trombocytopenia immunologiczna → nagła,
gwałtowna plamica z objawami ogólnymi,
czasem krwawienie z przewodu
pokarmowego/dróg moczowych, rzadko
krwawienie do OUN
V
monocytopenia
V
trombocytopenia toksyczna → powolny
rozwój choroby, rzadko jako monocytopenia,
zwykle w przebiegu aplazji szpiku
V
kotrymoksazol
V
mezlocylina, piperacylina
V
cefamandol, ceftazydym, cefaleksyna
V
cyprofloksacyna, klarytromycyna,
flukonazol,gentamycyna
V
izoniazyd, ryfampicyna, wankomycyna
Inne
światłonadwrażliwość polekowa
Immunologiczne działania niepożądane
antybiotyków mechanizm
Neutropenia i agranulocytoza
V
leki przeciwinfekcyjne powodem 25%
neutropenii polekowych
V
zmniejszenie granulocytopoezy szpikowej /
zwiększony rozpad wewnątrzszpikowy
granulocytów (prekursorów)
Reakcja nadwrażliwości typu I natychmiastowa
Manifestacja kliniczna
•
anafilaksja : skurcz oskrzeli, rumień, obrzęk
naczynioruchowy
•
pokrzywka
V
objawy zazwyczaj pojawiają się w ciągu
stosowania leku i do 7 dni po zaprzestaniu
ekspozycji
V
ampicylina, amoksycylina, nafcylina,
karbenicylina
V
cefalosporyny
V
kotrymoksazol
V
imipenem, klindamycyna, doksycyklina
V
gentamycyna, streptomycyna
V
wankomycyna, ryfampicyna, etambutol
V
flucytozyna, metronidazol, acyklowir
V
wykwity w wypryskowe → grudka
wysiękowa→pęcherzyk→sącząca nadżerka
ze strupem, zmiany ostro odgraniczone od
zdrowej skóry
V
często zmianom skórnym towarzyszy świąd
betalaktamy, kotrymoksazol, fluorochinolony,
makrolidy, ketolidy, streptograminy,
tetracykliny, klindamycyna, glikopeptydy
aminoglikozydy, polipeptydy, makrolidy
(kontaktowo)
Zespół StevensaJohnsona (SJN) i zespół
Lyella
(toksyczna nekroliza naskórka – toxic
epidermal necrolysis TEN)
V
dwa warianty tej samej choroby
V
„ostra niewydolność skórna”
V
Faszależna apoptoza keratynocytów
prowadząca do spełzania naskórka
→zlewające się wybroczynowe plamy na
twarzy i tułowiu, wiotkie pęcherze, głębokie
nadżerki błon śluzowych
V
wysoka gorączka
V
nasilone objawy ogólnoustrojowe – zmiany
na błonie śluzowej dróg oddechowych,
przewodu pokarmowego, zespół suchego
oka, zapalenie wątroby
V
SJN → spełzanie naskórka < 10% skóry
V
TEN → spełzanie naskórka > 30% skóry
V
spełzanie naskórka 1030% skóry →
SJN/TEN
V
częstość występowania TEN 0,4
1,2/1mln/rok, SJN – 12/1 mln/rok
V
śmiertelność: TEN – 30%, SJN – 10%
sulfonamidy (wolni acetylatorzy)
aminopenicyliny
cefalosporyny
chinolony
metronidazol
Czas rozwoju nadwrażliwości – 714 dni
Czas wystąpienia objawów – 13 tygodni
Reakcja nadwrażliwości typu III kompleksów
immunologicznych
•
zapalenie naczyń
•
pokrzywka zapalenie stawów, choroba
posurowicza
•
zapalenie kłębuszków nerkowych
•
zapalenie tęczówki i ciałka rzęskowego
Czas rozwoju nadwrażliwości – 721 dni
Czas wystąpienia objawów –dnitygodnie
V
leki → 10% zapaleń naczyń
V
indukowane lekami zapalenie naczyń:
zapalenie leukocytoklastyczne, plamica
SchönleinaHenocha, guzkowe zapalenie
tętnic, zespół ChurgStraussa, martwicze
zapalenie naczyń
V
objawy kliniczne ustępują, gdy lek i(lub)
jego metabolity zostają całkowicie wydalone
z ustroju
V
objawy kliniczne ustępują, gdy wydalone
zostają kompleksy immunologiczne
cefaklor, cefaleksyna, kotrymoksazol
amoksycylina i inne penicyliny
makrolidy, imipenem, minocyklina
Reakcja nadwrażliwości typu IV komórkowa
•
osutka plamisto – grudkowa
•
osutka pęcherzowa
•
wyprysk polekowy
•
rumień wielopostaciowy
•
ostra uogólniona osutka krostkowa AGEP
acute generalized exanthematous pustulosis
Czas rozwoju nadwrażliwości – 4872h
Czas wystąpienia objawów –721 dni
V
jedna z najczęstszych reakcji
polekowych→osutka plamistogrudkowa
(odropodobna)
V
osutka plamistogrudkowa pojawia się w
górnej części ciała, oszczędzone są dłonie i
stopy oraz błony śluzowe
V
znika w ciągu 12 tygodni po zaprzestaniu
leczenia, często z płatowym złuszczaniem
skóry
V
wyprysk alergiczny → kontaktowy
(powietrznopochodny), systemowy
V
lokalizacja wyprysku różnorodna→ związana
z ekspozycją
Reakcja pseudoalergiczna (anafilaktoidalna) na
antybiotyki
V
stanowi nieswoistą odpowiedź na antybiotyk
→wynik bezpośredniego uwolnienia
mediatorów z komórek tucznych i bazofilów
bez wcześniejszego uczulenia i wytworzenia
swoistych przeciwciał
V
może wystąpić już przy pierwszej ekspozycji
na dany czynnik, zależy od szybkości
podania, stężenia leku w roztworze
V
jest natychmiastowa
V
kliniczny przebieg → jak reakcje
nadwrażliwości typu I
wankomycyna
fluorochinolony
amfoterycyna B
kaspofungina
[ Pobierz całość w formacie PDF ]

Linki

: 20, Penguin readers, Penguin readers

: 2016 03 FLUGZEUG CLASSIC, FLUGZEUG CLASSIC - 2016